氟他胺治療良性前列腺增生研究進(jìn)展
良性前列腺增生 (benign prostatic hyper- plasia,BPH) 是老年男性最常見的良性腫瘤。50歲以上的男性約有 30%-50% 有不同程度的前列腺增生 , 它是造成老年男性排尿困難最常見的原因。經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)是近 50 年來治療BPH 的有效方案 , 在美國每年有近 3 萬病人行前列腺切除術(shù) , 其費(fèi)用高達(dá) 2 億美元 , 但術(shù)后仍有 20% 的病人對療效不滿意 , 手術(shù)并發(fā)癥約占 18%, 因此能夠取代手術(shù)方案用于治療BPH的藥物具有很大的發(fā)展前途。基礎(chǔ)研究表明 ,前列腺是雄激素依賴性器官,雄激素必須達(dá)到一定水平才能維持前列腺的增生狀態(tài)。
非甾體類抗雄激素藥氟他胺 (f1utamide) 是 由美國先令公司在 70 年代初期開發(fā)的。該藥本身無激素活性 ,臨床上最初用于治療前列腺癌。隨著對BPH 發(fā)病機(jī)制研究的深入 ,也開始了用氟他胺治療 BPH 的研究。氟地胺化學(xué)名為α , α , α -三氟 -2- 甲基 -4- 硝基 -間 -丙?；妆桨贰?早期以各種動(dòng)物模型及體外研究表用 , 氟他胺只 作用于雄激素依賴性器官 ,抑制前列腺與精液囊的生長與發(fā)育 , 對♀大鼠無影響 ,無雄激素、雌激素、孕激素、抗孕激素、抗促性腺激素釋放激素及腎上腺皮質(zhì)激素樣活性 ,是一種單純的抗雄激素藥物。二氫睪酮是前列腺內(nèi)的主要雄激素 ,氟他胺可抑制前列腺對睪酮及二氫睪酮的攝取 ,但不影響睪酮轉(zhuǎn)化生成二氫睪酮。氟他胺與二氫睪酮立體結(jié)構(gòu)相似 , 可通過抑制二氫睪酮與雄激素受體結(jié)合而發(fā)揮抗雄激素作用 , 同時(shí)氟他胺可與受體結(jié)合形成無活性的復(fù)合物。2- 羥基氟他胺是氟他胺在體內(nèi)的主要活性代謝產(chǎn)物 ,其血藥濃度及半衰期遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于氟他胺 ,拮抗雄激素受體的能力是氟他胺的1.5 倍。健康老年志愿者一次 po 氟他胺250mg, 原藥的 Tmax,Cmax 與 AUC 分別為 1.9h 、25.2ng/m1及 63(ng.h)/ 時(shí) ,活性代謝產(chǎn)物 2-羥基氟他胺的 Tmax, Cmax 與 AUC 分別為 2.7h, 894ng/ml 及 3645(ng.h)/m1 ?？傊?, 氟他胺 po 吸收后代謝迅速 , 腎臟是主要排泄器官。
1 氟他胺治療 BPH 的動(dòng)物試驗(yàn)
以 5-50mg/kg 氟他胺治療BPH的老年犬 6wk后 , 前列腺體積及上皮細(xì)胞高度均明顯減小 , 酸性磷酸酶活性缺損 .血漿睪酮濃度輕微上升 ,治療前后組織學(xué)檢查表明 ,生精細(xì)胞無變化;電鏡研究表明 ,前列腺細(xì)胞致密分泌小體、囊泡及高爾基體明顯缺乏 ,同時(shí)在治療期間正鐵血紅蛋白未明顯升高。1 mg/kg 氟他胺治療組及安慰劑對照組犬前列腺各指標(biāo)無明顯變化。以 5 mg /kg 氟他胺 治療BPH犬la后 ,前列腺體積及上皮細(xì)胞高度較前 減小更為明顯,停止治療8wk后,萎縮的前列腺又回復(fù)到治療前大小 ,在此實(shí)驗(yàn)中,氟他胺對犬的性欲及性功能無影響。在另一動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,性未成熟的 8大鼠手術(shù)去勢后經(jīng)皮下埋置丙酸睪酮100mg ( 以后每3wk皮下埋置1次),8d 后呈現(xiàn) BPH 癥狀 ,此后每日給予ig5-25 mg/kg 氟他胺治療 ,與未用氟他胺治療的丙酸睪酮模型組比較,20d 后前列腺體積及重量減小 150%-200%; 連續(xù)治療2mo后, 前列腺體積及重量減小150%-400%, 其中10mg/kg 與25mg/kg 氟他胺使增生的前列腺體積縮小到正常前列腺的1/3 左右 ,并且正常大鼠經(jīng)25mg/kg氟他胺治療20d 后前列腺體積縮小到去勢水平。電鏡觀察表明增生的前列腺腺泡柱狀上皮數(shù)量增加并且有明顯的卷曲上皮 , 腺泡內(nèi)富含分泌液 , 連結(jié)組織缺乏 ; 以氟他胺治療2mo后 , 腺泡體積減小 , 上皮鱗狀化且分泌功能喪失 , 連結(jié)組織占據(jù)了一部分原腺泡空間。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明 : 以氟他胺治療犬與大鼠增生的前列腺體積及重量可明顯減小 , 同時(shí)未觀察到氟他胺對動(dòng)物性欲及性功能的不良影響 , 提示氟他胺用于臨床治療BPH的前景。
2、氟他胺治療 BPH 的臨床試驗(yàn)
Caine 等在 70 年代進(jìn)行了以氟他胺治療 BPH 的雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)。 30例患者隨機(jī)分 成兩組 , 以氟他胺 po100mg tid X 12 wk , 主觀評價(jià)參數(shù)有: 排尿躊躇、尿頻、夜尿、尿流細(xì)及尿潴留。在治療的早期與中期 , 氟他胺治療組對一 些主觀指標(biāo)的改善情況與安慰劑對照組比較具有 顯著差異 , 但這些改善未能維持到治療晚期。評 價(jià)療效的客觀指標(biāo)有 : 前列腺體積、殘余尿量、尿流速率及前列腺活檢。最能反映梗阻癥狀改善情況用于評價(jià)藥物效能的兩個(gè)客觀指標(biāo)是殘余尿量與尿流速率。尿流速率以最大尿流率與平均尿流率衡量。治療結(jié)束后 , 氟他肢組與安慰劑組各有 4 例及 3 例病人的前列腺體積明顯縮小 , 兩組無差異。氟他胺組最大尿流率與平均尿流率較對照組明顯提高 , 兩個(gè)組均有 4 例病人殘余尿量明顯減少、前列腺活檢表明治療前后組織學(xué)上未見改變。在治療過程中氟他胺組有 1 例患者出現(xiàn)男子女性化乳房與腹瀉 , 未觀察到氟他胺對性欲有明顯影響?？傮w而言 , 氟他胺耐受良好。此次臨床試驗(yàn)未能取得預(yù)期的療效可能與療程過短及治療劑量不足有關(guān)。
隨后的研究認(rèn)為 BPH 與雌激素、雄激素均有一 定關(guān)系 ,17-β -雌二醇可作用于前列腺間質(zhì) , 而二氫睪酮作用于前列腺基質(zhì)與上皮。在一臨床試驗(yàn)中 , 患者隨機(jī)分成 3 組 :10 例患者未接受任何治療,6例患者每日 po20 mg他莫昔芬與 100 mg醋酸氯羥甲烯孕酮 ,8 例患者每曰 po750 mg 氟他胺, 療程為 25-30d, 然后測定雄激素受體及二氫睪酮水平。結(jié)果表明 : 在未治療組中所有病人均有胞質(zhì)雄激素受體 ,60% 的病人有核雄激素受體; 在合并用藥組中 ,50% 的患者檢測到有胞質(zhì)雄激素受體, 濃度為 (105.04 士 10.00)fmol/mg蛋白 , 核雄激素受體未能檢測到 ; 在氟他胺治療組中 ,87%的患者有胞質(zhì)雄激素受體 , 核雄激素受體也未能檢測到 , 胞質(zhì)雄激素受體濃度為 (35.33 ± 7.04) fmol/mg 蛋白。另外 ,在未治療組中核二氫睪酮濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于胞質(zhì)二氫睪酮濃度 ;在合并用藥組中 ,胞內(nèi)總的二氫睪酮含量明顯降低 ,核二氫睪酮也明顯下降 , 但核二氫睪酮與胞質(zhì)二氫睪酮分布比值無明顯改變 ; 在氟他胺治療組中 , 胞內(nèi)總二氫睪酮含量無明顯變化 , 但核二氫睪酮含量明顯下降 , 胞質(zhì)二氫睪酮含量明顯增加。此前的研究表明去勢大鼠給予二氫睪酮后 , 氟他胺可降低前列腺細(xì)胞核二氫睪酮及核雄激素受體水平 , 這是由于氟他胺阻斷了前列腺細(xì)胞對雄激素的攝取及其與雄激素受體結(jié)合形成無活性復(fù)合物的緣故在 80 年代末進(jìn)行了一項(xiàng)氟他胺治療 BPH 的雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn) , 病人隨機(jī)分成兩組 : 治療組病人每日 po 氟他胺750 mg , 療程為 6mo 。療效評價(jià)以前列腺體積、最大尿流率、癥狀評分及殘余尿量的改善程度為指標(biāo)。 79例患者有 64 例患者完成了最基本的 3mo 治療。安慰劑組前列腺體積與殘余尿量無變化 ,最大尿流率從 9.8m1/s降至9.3m1/s;氟他胺治療組前列腺體積由 60cm3降至 46cm3, 縮小 23%(P〈 0.05), 最大尿流率從9.Om1/s 增加 10.1ml/s, 殘余尿量下降 44%( P〈 0.05) 。癥狀評分在兩個(gè)組中均明顯改善。氟他胺持續(xù)治療 6mo后 , 前列腺體積縮小42%, 最大尿流率增加歪 lj161m1/s, 癥狀評分進(jìn)一步降低氟他胺治療可增高病人血漿睪酮濃度 , 對血漿雌二醇無明顯影響 ,54% 的患者有乳痛或男子女性化乳房不良反應(yīng) , 安慰劑組發(fā)生率 10% 。胃腸不良反應(yīng)發(fā)生率在氟他胺組為 49%, 在安慰劑組為23% 。經(jīng)氟他胺治療僅有 1 例患者 (30%) 勃起功能出現(xiàn)減退 , 但無性欲減退。作者由此得出氟他胺是治療 BPH 的一安全而有效的藥物 , 并且取得最大療效需持續(xù)治療 6mo 以上。
不久前進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照臨床 試驗(yàn)中 ,22 例患者隨機(jī)分成兩組 , 治療組給予 po 氟他胺 250 mg tid X 3mo 后測定前列腺體積、尿流率及癥狀評分。初步有療效者再治療3mo,6mo 治療結(jié)束后 wk6 再測定上述指標(biāo)。治療前前列腺持 異性抗原 (PSA) 平均為 7.6ng/m1, 前列腺體積(PV) 平均為 76.8cm3, 兩者具有明顯的相關(guān)性 :PSA=-3.0213+0.140 24PV(r=0.876,P〈 0.05 ); 治療結(jié)束后前列腺體積平均縮小35%(P〈0.001),血漿 PSA 平均下降 65%, 血漿睪酮平均升高 58.3%(P〈 0.01), 停止治療 6wk 后血漿睪酮下降到治療前水平 ; 而安慰劑組各指標(biāo)無明顯變化。氟他胺治療組 9% 的患者有胃腸道不良反應(yīng) ,36% 的患者出現(xiàn)輕微的男子女性化乳房 , 后者隨著治療結(jié)束而逐漸消失。只有 1 例 9(%) 勃起功能出現(xiàn)減退 , 但未見性欲減退。在另外一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)中 , 病人隨機(jī)分成兩 組 , 一組給予po 氟他胺750 mg /d, 一組給予安慰劑。治療3mo 或 6mo 后 , 安慰劑組 PV 及尿流率無明顯變化 ; 而氟他胺組 PV 分別縮小 18% 與 41%, 尿流率分別增加 30% 與 35%; 安慰劑組膀胱尿充盈體積減小 18% 左右 , 而氟他胺組卻增加 46% 左右 ; 兩個(gè)組的癥狀評分均顯著下降。氟他胺治療組不良反應(yīng)有乳痛及腹瀉 , 發(fā)生率為11%, 未見陽萎發(fā)生。
在最近結(jié)束的一項(xiàng)歷時(shí) 2.5a 的氟他胺治療 BPH 的研究中 ,372 例患者隨機(jī)分成以下 5 組 : 安慰劑對照組 .氟他胺 125mg bid,250mg qd,250mg bid與 250mg tid 治療組 , 療程為 24 wk。療效評價(jià)指標(biāo)有最大尿流率、殘余尿量、前列腺體積、前列腺特異性抗原及癥狀評分。在 wk4 及 wk6 時(shí) , 最大尿流率呈劑量依賴性地增加 , 其中 250 mg tid 增加最為顯著 (P〈 0.05), 在隨后的觀察點(diǎn) , 氟他胺組與安慰劑組最大尿流率無顯著差別 , 這主要是由減少的原因。與安慰劑組比較 , 所有氟他胺組在治療結(jié)束時(shí)前列腺體積呈劑量依賴性地縮小 (P〈 0.05,125 mg bid;P〈 0.001, 其他氟他胺組 ), 在 wk12 及 wk24 時(shí) , 前列腺體積分別減小 6%-23% 及 14%-29%, 然而在治療結(jié)束后 8wk 時(shí)前列腺體積又增加 , 只有250mg tid 組在治療結(jié)束時(shí)殘余尿量顯著減小。與 安慰劑組比較 , 所有氟他胺組在治療結(jié)束時(shí)前列 腺特異性抗原均顯著下降 40%-60%, 癥狀評分 無明顯差異。最常見的不良反應(yīng)有乳痛 (42%-52%), 腹瀉 (29%-34%) 與男子女性化乳房(14%-19%), 氟他胺組的發(fā)生率均較安慰劑組為高 (P 〈 0.05), 但無劑量依賴性。安慰劑組 16% 的病人及氟他胺組 25%-39% 的病人由于腹瀉(12%-17%) 或乳痛 (4%-8%) 而終止治療共有 1%-3% 的患者 ( 安慰劑組 1%) 由于肝酶紊亂而退出治療 , 所有組的患者陽萎發(fā)生率為 1%-4%, 安慰劑組為 1% 。
3、結(jié)論
總結(jié)以上動(dòng)物及臨床試驗(yàn)資料表明 : 經(jīng) po 氟他胺250mg tid 治療后 , 前列腺體積、殘余尿量及癥狀評分可顯著降低 , 最大尿流率顯著增加 , 病人主觀癥狀改善明顯。其不良反應(yīng)發(fā)生率低 , 患者總體耐受情況良好 , 主要有乳痛、男子女性化乳房及胃腸道反應(yīng) , 極少有陽萎發(fā)生 , 不影響性欲 , 在治療結(jié)束后不良反應(yīng)可逐漸消失。因此氟他胺是有一定前途的 BPH 治療藥物